Abirateron asetat adalah obat yang digunakan untuk mengobati kanker prostat. Secara khusus, obat ini digunakan bersama dengan kortikosteroid untuk kanker prostat resisten pengebirian metastatik (mCRPC) dan kanker prostat sensitif pengebirian risiko tinggi metastatik (mCSPC). Obat ini harus digunakan setelah pengangkatan testis atau bersama dengan analog hormon pelepas gonadotropin (GnRH). Obat ini diminum.
Sumber: Lihat artikel asli di Wikipedia
 | |
 | |
| Data klinis | |
|---|---|
| Pengucapan | a" bir a' ter one |
| Nama dagang | Zytiga, dll |
| Nama lain | Templat:Infobox drug/localINNvariants |
| AHFS/Drugs.com | monograph |
| MedlinePlus | a611046 |
| License data | |
| Kategori kehamilan | |
| Rute pemberian | Oral[2][3] |
| Kelas obat | Antineoplastic |
| Kode ATC | |
| Status hukum | |
| Status hukum | |
| Data farmakokinetika | |
| Bioavailabilitas | Tidak diketahui, tetapi mungkin maksimal 50% saat lambung kosong[7] |
| Pengikatan protein | Abirateron: ~99,8% (menjadi albumin dan α1-AGp)[2][7][8] |
| Metabolisme | Esterase, CYP3A4, SULT2A1[8] |
| Metabolit | Abiraterone, others[2][7] |
| Waktu paruh eliminasi | Abirateron: 12–24 jam[2][3][7] |
| Ekskresi | Feses: 88%[2][8] Urin: 5%[2][3][8] |
| Pengenal | |
| |
| Nomor CAS |
|
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.149.063 |
| Data sifat kimia dan fisik | |
| Rumus | C26H33NO2 |
| Massa molar | 391,56 g·mol−1 |
| Model 3D (JSmol) | |
| Titik leleh | 144 hingga 145 °C (291 hingga 293 °F) [9] |
| |
| |
| (verify) | |
Abirateron asetat adalah obat yang digunakan untuk mengobati kanker prostat.[10] Secara khusus, obat ini digunakan bersama dengan kortikosteroid untuk kanker prostat resisten pengebirian metastatik (mCRPC) dan kanker prostat sensitif pengebirian risiko tinggi metastatik (mCSPC).[2][3] Obat ini harus digunakan setelah pengangkatan testis atau bersama dengan analog hormon pelepas gonadotropin (GnRH).[2] Obat ini diminum.[10]
Efek samping yang umum termasuk kelelahan, muntah, sakit kepala, nyeri sendi, tekanan darah tinggi, pembengkakan, kalium darah rendah, gula darah tinggi, hot flash, diare, dan batuk.[2][10] Efek samping berat lainnya mungkin termasuk gagal hati dan insufisiensi adrenokortikal. Pada pria yang pasangannya bisa hamil, pengaturan kelahiran direkomendasikan. Tersedia sebagai abirateron asetat, diubah dalam tubuh menjadi abirateron.[2] Abirateron asetat bekerja dengan menekan produksi androgen, khususnya menghambat CYP17A1, dan dengan demikian menurunkan produksi testosteron. Dengan demikian, obat ini mencegah efek hormon-hormon tersebut pada kanker prostat.[10]
Abirateron asetat dideskripsikan pada tahun 1995, dan disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat dan Uni Eropa pada tahun 2011.[2][11] Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.[12] Obat ini tersedia sebagai obat generik.[13]
Pada awal 1990-an, Mike Jarman, Elaine Barrie, dan Gerry Potter dari Cancer Research UK Centre for Cancer Therapeutics di Institute of Cancer Research di London mulai mengembangkan pengobatan obat untuk kanker prostat. Dengan penghambat sintesis androgen nonsteroid ketokonazol sebagai model, mereka mengembangkan abirateron asetat, mengajukan paten pada tahun 1993 dan menerbitkan makalah pertama yang menjelaskannya pada tahun berikutnya.[11][14] Hak untuk komersialisasi obat ini diberikan kepada BTG, sebuah perusahaan perawatan kesehatan spesialis yang berbasis di Britania Raya. BTG kemudian melisensikan produk tersebut kepada Cougar Biotechnology, yang memulai pengembangan produk komersial tersebut.[15] Pada tahun 2009, Cougar diakuisisi oleh Johnson & Johnson, yang mengembangkan dan menjual produk komersialnya, dan sedang melakukan uji klinis berkelanjutan untuk memperluas penggunaan klinisnya.[16]
Abirateron asetat telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat pada tanggal 28 April 2011 untuk mCRPC.[17][18] Siaran pers FDA merujuk pada uji klinis fase III di mana penggunaan abirateron asetat dikaitkan dengan median kelangsungan hidup 14,8 bulan dibandingkan dengan 10,9 bulan dengan plasebo; penelitian dihentikan lebih awal karena hasil yang sukses.[19] Abirateron asetat juga dilisensikan oleh Badan Pengawas Obat Eropa.[20] Hingga Mei 2012, National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) tidak merekomendasikan penggunaan obat ini di NHS atas dasar efektivitas biaya. Posisi ini dibalik ketika produsen menyerahkan biaya yang direvisi.[21] Saat ini, penggunaan obat ini terbatas pada pria yang telah menerima satu regimen kemoterapi yang mengandung dosetaksel.[22][23] Obat ini kemudian disetujui untuk pengobatan mCSPC pada tahun 2018.[24]
Abirateron asetat digunakan dalam kombinasi dengan prednison (suatu kortikosteroid) sebagai pengobatan untuk mCRPC (sebelumnya disebut kanker prostat yang resistan terhadap hormon atau refrakter hormon). Ini adalah bentuk kanker prostat yang tidak merespons terapi deprivasi androgen lini pertama atau pengobatan dengan antagonis reseptor androgen. Abirateron asetat telah menerima persetujuan dari FDA pada 28 April 2011, EMA pada 23 September 2011, MHRA pada 5 September 2011, dan TGA pada 1 Maret 2012 untuk indikasi ini.[2][6][5][4] Di Australia, obat ini dicakup oleh Skema Manfaat Farmasi ketika digunakan untuk mengobati kanker prostat yang resistan terhadap kastrasi dan diberikan dalam kombinasi dengan prednison atau prednisolon (dengan ketentuan bahwa pasien saat ini tidak sedang menjalani kemoterapi, resistan atau intoleran terhadap dosetaksel, memiliki status kinerja WHO <2, dan penyakitnya tidak mengalami progresi sejak pengobatan dengan abirateron asetat yang disubsidi PBS dimulai).[25]
Abirateron asetat/metilprednisolon, yang dijual dengan merek dagang Yonsa Mpred, adalah kemasan komposit yang mengandung abiraterone asetat dan metilprednisolon. Obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Australia pada Maret 2022.[26][27][28]
Kontraindikasinya meliputi [[hipersensitivita] terhadap abirateron asetat. Meskipun dokumen menyatakan bahwa obat ini tidak boleh dikonsumsi oleh wanita yang sedang atau mungkin hamil,[6][29] tidak ada alasan medis yang mengharuskan wanita mana pun untuk mengonsumsinya. Wanita yang sedang hamil bahkan tidak boleh menyentuh pil ini kecuali mereka mengenakan sarung tangan.[29] Peringatan lainnya meliputi gangguan hati dasar yang parah, kelebihan mineralokortikoid, penyakit kardiovaskular termasuk gagal jantung dan hipertensi, hipokalemia yang tidak terkoreksi, dan insufisiensi adrenokortikoid.[30]
Efek samping berdasarkan frekuensi:[2][6][5][4][30]
Pengalaman dengan overdosis abirateron asetat terbatas. Tidak ada antidot khusus untuk overdosis abirateron asetat, dan pengobatan harus terdiri dari tindakan suportif umum, termasuk pemantauan fungsi jantung dan hati.[2]
Abirateron asetat adalah substrat CYP3A4 dan karenanya tidak boleh diberikan bersamaan dengan penghambat CYP3A4 yang kuat seperti ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, nefazodon, sakuinavir, telitromisin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, vorikonazol) atau pengimbas seperti fenitoin, karbamazepin, rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital. Obat ini juga menghambat CYP1A2, CYP2C9, dan CYP3A4 dan juga tidak boleh diberikan bersamaan dengan substrat dari salah satu enzim ini yang memiliki indeks terapeutik yang sempit.[30][29]
Spironolakton secara umum memiliki efek anti-androgenik, namun terdapat bukti eksperimental yang menunjukkan bahwa ia bertindak sebagai agonis reseptor androgen dalam lingkungan yang kekurangan androgen, sehingga mampu menginduksi proliferasi kanker prostat.[31] Hal ini didukung oleh pengamatan yang dijelaskan dalam beberapa laporan kasus.[32]
Abirateron, metabolit aktif dari abirateron asetat, menghambat CYP17A1, yang bermanifestasi sebagai dua enzim, 17α-hidroksilase (konsentrasi penghambatan setengah maksimal (IC50)= 2,5 nM) dan 17,20-liase (IC50 = 15 nM; sekitar 6 kali lipat lebih selektif dalam menghambat 17α-hidroksilase dibandingkan 17,20-liase)[33][34] yang diekspresikan dalam jaringan tumor testis, adrenal, dan prostat. CYP17A1 mengkatalisis dua reaksi berurutan masing-masing: (a) konversi pregnenolon dan progesteron menjadi turunan 17α-hidroksi melalui aktivitas 17α-hidroksilase, dan (b) pembentukan dehidroepiandrosteron (DHEA) dan androstenedion berikutnya, melalui aktivitas 17,20-liase.[35] DHEA dan androstenedion adalah androgen dan prekursor testosteron. Penghambatan aktivitas CYP17A1 oleh abirateron asetat dengan demikian menurunkan kadar androgen yang bersirkulasi seperti DHEA, testosteron, dan dihidrotestosteron (DHT). Melalui abirateron, abirateron asetat memiliki kapasitas untuk menurunkan kadar testosteron yang bersirkulasi hingga kurang dari 1 ng/dL (yaitu, tidak terdeteksi) ketika ditambahkan ke pengebirian.[33][36] Konsentrasi ini jauh lebih rendah dibandingkan dengan yang dicapai melalui pengebirian saja (~20 ng/dL). Penambahan abirateron asetat pada pengebirian ditemukan dapat mengurangi kadar DHT hingga 85%, DHEA hingga 97 hingga 98%, dan androstenedion hingga 77 hingga 78% dibandingkan dengan pengebirian saja.[36] Sesuai dengan aksi antiandrogeniknya, abirateron asetat menurunkan berat kelenjar prostat, vesikula seminalis, dan testis.[37]
Abirateron juga bertindak sebagai antagonis parsial dari reseptor androgen (AR), dan sebagai penghambat enzim 3β-hidroksisteroid dehidrogenase (3β-HSD), CYP11B1 (steroid 11β-hidroksilase), CYP21A2 (Steroid 21-hidroksilase), dan CYP450 lainnya (misalnya, CYP1A2, CYP2C9, dan CYP3A4).[30][38][39][40] Selain abirateron sendiri, sebagian aktivitas obat telah ditemukan disebabkan oleh metabolit aktif yang lebih kuat yakni δ4-abirateron (D4A), yang dibentuk dari abirateron oleh 3β-HSD.[41] D4A adalah penghambat CYP17A1, 3β-hidroksisteroid dehydrogenase/Δ5-4 isomerase, dan 5α-reduktase, dan juga ditemukan bertindak sebagai antagonis kompetitif AR yang dilaporkan sebanding dengan antagonis poten enzalutamida.[41] Namun, metabolit awal yang direduksi 5α dari D4A yakni 3-keto-5α-abirateron, merupakan agonis AR dan mendorong perkembangan kanker prostat. Pembentukannya dapat diblokir dengan pemberian bersamaan dutasterid, penghambat 5α-reduktase yang poten dan selektif.[42]
Ada minat dalam penggunaan abirateron asetat untuk pengobatan kanker payudara karena kemampuannya untuk menurunkan kadar estrogen. Namun, abirateron telah ditemukan bertindak sebagai agonis langsung reseptor estrogen, dan menginduksi proliferasi sel kanker payudara manusia secara in vitro. Jika abirateron asetat digunakan dalam pengobatan kanker payudara, sebaiknya dikombinasikan dengan antagonis reseptor estrogen seperti fulvestrant.[43] Meskipun memiliki sifat antiandrogenik dan estrogenik, abirateron asetat tampaknya tidak menyebabkan ginekomastia sebagai efek samping.[44]
Karena penghambatan biosintesis glukokortikoid, abirateron asetat dapat menyebabkan defisiensi glukokortikoid, kelebihan mineralokortikoid, dan efek merugikan terkait.[45] Inilah sebabnya obat ini dikombinasikan dengan prednison (suatu kortikosteroid) yang berfungsi sebagai pengganti glukokortikoid dan mencegah kelebihan mineralokortikoid.[46]
Abirateron asetat bersama dengan galeteron telah diidentifikasi sebagai penghambat sulfotransferase (SULT2A1, SULT2B1b, SULT1E1), yang terlibat dalam sulfasi DHEA dan steroid serta senyawa endogen lainnya, dengan nilai Ki dalam kisaran sub-mikromolar.[47]
Setelah pemberian oral, abirateron asetat selaku bentuk bakal obat dalam sediaan komersial, diubah menjadi bentuk aktifnya yakni abirateron. Konversi ini kemungkinan besar dimediasi oleh esterase dan bukan oleh CYP. Pemberian bersama makanan meningkatkan penyerapan obat dan dengan demikian berpotensi menghasilkan paparan yang meningkat dan sangat bervariasi; obat harus dikonsumsi saat perut kosong setidaknya satu jam sebelum atau dua jam setelah makan. Obat ini sangat terikat protein (>99%), dan dimetabolisme di hati oleh CYP3A4 dan SULT2A1 menjadi metabolit tidak aktif. Obat ini diekskresikan dalam feses (~88%) dan urin (~5%), dan memiliki waktu paruh terminal 12 ± 5 jam.[29]
Abirateron asetat, juga dikenal sebagai 17-(3-piridinil)androsta-5,16-dien-3β-ol asetat, adalah steroid androstana sintetis dan turunan androstadienol (androsta-5,16-dien-3β-ol), feromon androstana endogen. Ini secara khusus merupakan turunan androstadienol dengan cincin piridina yang melekat pada posisi C17 dan ester asetat yang melekat pada gugus hidroksil C3β. Abirateron asetat adalah ester asetat C3β dari abirateron.[48]
Abiraterone adalah nama INN dan BAN untuk metabolit aktif utama abirateron asetat.[49][50] Abiraterone acetate adalah nama USAN, BANM yang Dimodifikasi, dan JAN untuk abirateron asetat. Zat ini juga dikenal dengan nama kode pengembangannya yakni CB-7630 dan JNJ-212082, sementara CB-7598 adalah nama kode pengembangan abirateron.[49][51]
Abirateron asetat dipasarkan oleh Janssen Biotech (anak perusahaan Johnson & Johnson) dengan merek dagang Zytiga, dan oleh Sun Pharmaceutical dengan merek dagang Yonsa.[49]
Versi generik abirateron asetat telah disetujui di Amerika Serikat.[52] Versi generik Yonsa tidak tersedia hingga November 2019.[53] Pada bulan Mei 2019, Pengadilan Tinggi Federal Amerika Serikat untuk Wilayah Federal menguatkan keputusan Dewan Uji Coba dan Banding Paten yang membatalkan paten Johnson & Johnson atas abirateron asetat.[54]
Obat ini dipasarkan dengan nama Yonsa oleh Sun Pharmaceutical Industries (berlisensi dari Churchill Pharmaceuticals).[55][56]
Abirateron asetat dipasarkan secara luas di seluruh dunia termasuk di Amerika Serikat, Kanada, Britania Raya, Irlandia, negara-negara lain di Eropa, Australia, Selandia Baru, Amerika Latin, dan Asia.[49]
Versi generiknya tersedia di India dengan harga $238 per bulan pada tahun 2019.[57] Pusat Farmakoekonomi Nasional awalnya menemukan bahwa abirateron asetat tidak efektif dari segi biaya berdasarkan harga pada tahun 2012, tetapi setelah adanya kesepakatan untuk memasok dengan harga yang lebih rendah, hal tersebut diterima pada tahun 2014.[57][58] Versi generik Zytiga tersedia di India dengan harga di bawah $230 per bulan pada tahun 2020.[59]
Abirateron asetat sedang dikembangkan untuk pengobatan kanker payudara dan kanker ovarium, dan pada Maret 2018 berada dalam uji klinis fase II untuk indikasi ini. Obat ini juga sedang diselidiki untuk pengobatan hiperplasia adrenal kongenital, tetapi belum ada pengembangan lebih lanjut yang dilaporkan untuk penggunaan potensial ini.[51]
Pada orang yang sebelumnya diobati dengan dosetaksel, kelangsungan hidup meningkat sebesar 3,9 bulan (14,8 bulan dibandingkan dengan 10,9 bulan untuk plasebo).[60]
Pada orang dengan kanker prostat refrakter kastrasi tetapi belum menerima kemoterapi, mereka yang menerima abirateron asetat memiliki kelangsungan hidup bebas progresi selama 16,5 bulan dibandingkan dengan 8,3 bulan dengan plasebo. Setelah periode tindak lanjut median 22,2 bulan, kelangsungan hidup secara keseluruhan lebih baik dengan abirateron asetat.[61]
Abirateron asetat mungkin bermanfaat untuk mencegah flare testosteron pada awal terapi agonis GnRH pada pria dengan kanker prostat.[62]
Abiraterone acetate is a prodrug for abiraterone, a CYP17 inhibitor, which has the capacity to lower serum testosterone levels to less than 1 ng/dL (compared with levels closer to 20 ng/dL that are achieved with conventional ADT).19 [...] Relative to LHRHa alone, the addition of abiraterone resulted in an 85% decline in dihydrotestosterone (DHT) levels, a 97% to 98% decline in dehydroepiandrosterone (DHEA) levels, and a 77% to 78% decline in androstenedione levels.
