Penghambat janus kinase

Penghambat Janus kinase, juga dikenal sebagai penghambat JAK atau jakinib,^[1] adalah jenis obat imunomodulasi, yang menghambat aktivitas satu atau lebih enzim dari keluarga Janus kinase (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), sehingga mengganggu jalur pensinyalan JAK-STAT pada limfosit.

Penghambat JAK digunakan dalam pengobatan beberapa jenis kanker dan penyakit inflamasi^[1][2] seperti rheumatoid Arthritis^[3] dan berbagai kondisi kulit.^[4] Penghambat Janus kinase 3 menarik sebagai kemungkinan pengobatan berbagai penyakit autoimun karena fungsinya terutama terbatas pada limfosit. Penghambat JAK dapat menekan sinyal sitokin pro-inflamasi. Sitokin pro-inflamasi merupakan kontributor utama penyebab sistem imun yang terlalu aktif, yang mengakibatkan peradangan dan nyeri. Penghambat JAK memiliki kemampuan untuk memperlambat aktivitas berlebihan ini dengan menekan sinyal intraseluler.^[5]

Kontraindikasi

Enzim JAK merupakan bagian dari jalur JAK/STAT. Jalur pensinyalan ini mengirimkan sinyal kimia dari luar sel, khususnya limfosit, ke dalam inti sel. Sinyal yang diteruskan oleh JAK3 membantu pematangan dan pengaturan pertumbuhan sel T dan sel pembunuh alami. Meskipun proses ini penting, proses ini juga dapat menimbulkan efek samping negatif pada tubuh karena alasan yang sebagian besar masih belum diketahui. Pada beberapa orang, JAK3 dan jalur STAT dapat menyebabkan peradangan membran sinovial, kerusakan sendi, dan produksi autoantibodi. Penghambat JAK3 tentu saja menyebabkan hilangnya atau tidak adanya sel T dan sel pembunuh alami secara total, sementara menyisakan jumlah sel B yang normal. Hilangnya limfosit esensial ini menyebabkan seseorang menjadi sangat rentan terhadap infeksi; lebih lanjut, penghambat JAK3 biasanya digunakan oleh orang-orang dengan penyakit autoimun, yang sudah berisiko lebih tinggi terhadap Infeksi.^[6]

Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) mewajibkan adanya peringatan kotak untuk penghambat JAK yaitu tofasitinib, barisitinib, dan upadasitinib, guna memperingatkan risiko kejadian serius yang berhubungan dengan jantung, kanker, pembekuan darah, dan kematian.^[7][8]

Komite Penilaian Risiko Farmakovogilans dari Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) merekomendasikan agar penghambat Janus kinase yaitu abrositinib, filgotinib, barisitinib, upadasitinib, dan tofasitinib hanya boleh digunakan pada orang-orang berikut ini jika tidak ada pengobatan alternatif yang sesuai: mereka yang berusia 65 tahun atau lebih, mereka yang berisiko tinggi mengalami masalah kardiovaskular mayor (seperti serangan jantung atau strok), mereka yang merokok atau telah merokok dalam jangka waktu lama, dan mereka yang berisiko tinggi terkena kanker.^[9][10] Komite juga merekomendasikan penggunaan penghambat JAK dengan hati-hati pada orang dengan faktor risiko pembekuan darah di paru-paru dan vena dalam (tromboemboli vena (VTE)) selain yang tercantum di atas.^[9]

Pasien dari segala usia yang diobati dengan penghambat Janus kinase berisiko lebih tinggi terkena infeksi virus varicella-zoster (VZV).^[11] Beberapa pedoman menyarankan untuk menyelidiki status vaksinasi pasien sebelum memulai pengobatan apa pun dan melakukan vaksinasi terhadap penyakit yang dapat dicegah dengan vaksin bila diperlukan.^[12][13] Meskipun demikian, tingkat vaksinasi vaksin Herpes zoster yang rendah ditemukan di antara kelompok pasien dengan IBD, meskipun umumnya terdapat sikap positif terhadap vaksinasi.^[14]

Peringatan khusus oleh FDA dan EMA penting untuk pengambilan keputusan bersama dengan pasien.^[15]

Mekanisme kerja

Penghambat janus kinase dapat diklasifikasikan ke dalam beberapa kelas yang saling tumpang tindih: mereka adalah imunomodulator, mereka adalah DMARD (obat antirematik pemodifikasi penyakit), dan mereka adalah subkelas penghambat tirosin kinase. Mereka bekerja dengan memodifikasi sistem imun melalui penghambatan aktivitas sitokin.

Sitokin memainkan peran kunci dalam mengendalikan pertumbuhan sel dan respons imun. Banyak sitokin berfungsi dengan mengikat dan mengaktifkan reseptor sitokin tipe I dan reseptor sitokin tipe II. Reseptor ini pada gilirannya bergantung pada keluarga enzim janus kinase (JAK) untuk transduksi sinyal. Oleh karena itu, obat yang menghambat aktivitas Janus kinase ini memblokir pensinyalan sitokin.^[1] JAK menyampaikan sinyal dari lebih dari lima puluh sitokin, yang menjadikannya target terapi yang menarik untuk penyakit autoimun.

Lebih spesifiknya, Janus kinase memfosforilasi reseptor sitokin yang diaktifkan. Reseptor terfosforilasi ini kemudian merekrut faktor transkripsi STAT yang memodulasi transkripsi gen.^[16]

Penghambat JAK pertama yang mencapai uji klinis adalah tofasitinib. Tofasitinib merupakan penghambat spesifik JAK3 (IC₅₀ = 2 nM) sehingga menghambat aktivitas IL-2, IL-4, IL-15, dan IL-21. Oleh karena itu, diferensiasi sel T_h2 terhambat dan oleh karena itu tofasitinib efektif dalam mengobati penyakit alergi. Tofasitinib juga menghambat JAK1 (IC₅₀ = 100 nM) dan JAK2 (IC₅₀ = 20 nM) dalam tingkat yang lebih rendah, yang kemudian menghambat sinyalisasi IFN-γ dan IL-6 dan akibatnya diferensiasi sel T_h1.^[1]

Salah satu mekanisme (relevan dengan psoriasis) adalah bahwa pemblokiran IL-23 yang bergantung pada Jak mengurangi IL-17 dan kerusakan yang ditimbulkannya.^[4]

Desain molekul

Pada bulan September 2021, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui penghambat JAK pertama (ruksolitinib) untuk mengobati kondisi kulit.^[17]

Beberapa penghambat JAK1 didasarkan pada inti benzimidazol.^[18]

Penghambat JAK3 menargetkan situs pengikat ATP katalitik dari JAK3 dan berbagai gugus telah digunakan untuk mendapatkan afinitas dan selektivitas yang lebih kuat terhadap kantong pengikat ATP. Basa yang sering terlihat dalam senyawa dengan selektivitas untuk JAK3 adalah pirolopirimidina, karena ia mengikat wilayah JAK yang sama dengan purin dari ikatan ATP.^[19][20] Sistem cincin lain yang telah digunakan dalam turunan penghambat JAK3 adalah 1H-pirolo[2,3-b]piridina, karena ia meniru perancah pirolopirimidina.^[21] Informasi lebih lanjut tentang hubungan struktur aktivitas dapat ditemukan dalam artikel tentang penghambat JAK3.

Contoh

Referensi