Oksidase monoamina

Oksidase monoamina A
Diagram pita monomer MAO-A manusia, dengan ikatan FAD dan klorgilin, berorientasi seolah-olah menempel pada membran luar mitokondria. Dari PDB: 2BXS​.
Pengidentifikasi
Simbol	MAOA
Gen NCBI	4128
HGNC	6833
OMIM	309850
RefSeq	NM_000240
UniProt	P21397
Data lain
Lokus	Chr. X p11.4-p11.3
Pencarian Struktur Swiss-model Domain InterPro

Oksidase monoamina A
Diagram diagram pita MAO-B manusia. Dari PDB: 1GOS​.
Pengidentifikasi
Simbol	MAOB
Gen NCBI	4129
HGNC	6834
OMIM	309860
RefSeq	NM_000898
UniProt	P27338
Data lain
Lokus	Chr. X p11.4-p11.3
Pencarian Struktur Swiss-model Domain InterPro

Oksidase monoamina (Bahasa Inggris: Monoamine oxidases, disingkat MAO. EC 1.4.3.4) adalah keluarga enzim yang mengkatalisis oksidasi monoamina, menggunakan oksigen untuk memotong gugus aminanya.^[1][2] Enzim ini ditemukan terikat pada membran luar mitokondria di sebagian besar jenis sel tubuh. Enzim pertama ditemukan pada tahun 1928 oleh Mary Bernheim di hati dan diberi nama tiramin oksidase.^[3][4] MAO termasuk dalam famili protein flavin-containing amine oxidoreductases.^[5]

MAO penting dalam pemecahan monoamina yang dikonsumsi dalam makanan, dan juga berfungsi untuk menonaktifkan neurotransmiter monoamina. Karena hal tersebut, MAO terlibat dalam sejumlah penyakit kejiwaan dan neurologis, beberapa di antaranya dapat diobati dengan penghambat oksidase monoamina (MAOI) yang memblokir aksi MAO.^[6]

Subtipe dan distribusi jaringan

Pada manusia terdapat dua jenis MAO: MAO-A dan MAO-B.^[7]

• Keduanya ditemukan di neuron dan astroglia.
• Di luar sistem saraf pusat:
  • MAO-A juga ditemukan di hati, endotelium vaskular paru-paru, saluran pencernaan, dan plasenta.
  • MAO-B sebagian besar ditemukan di keping darah.

MAO-A muncul sekitar 80% dari kadar dewasa saat lahir, meningkat sangat sedikit setelah 4 tahun pertama kehidupan, sementara MAO-B hampir tidak terdeteksi di otak bayi. Distribusi regional oksidase monoamina ditandai dengan kadar MAO yang sangat tinggi di hipotalamus dan uncus hipokampus, serta sejumlah besar MAO-B dengan sangat sedikit MAO-A di striatum dan globus pallidus. Korteks memiliki kadar MAO-A yang relatif tinggi saja, kecuali area korteks singulata, yang mengandung keseimbangan keduanya. Otak yang diotopsi menunjukkan peningkatan konsentrasi MAO-A yang diprediksi di daerah yang padat dengan neurotransmisi serotonergik, namun MAO-B hanya berkorelasi dengan norepinefrin.^[8]

Studi lain, di mana aktivitas MAO (bukan jumlah protein) diperiksa di otak tikus, mengungkapkan aktivitas MAO-B tertinggi di eminensia median hipotalamus. Nukleus raphe dorsal dan area preoptik medial memiliki aktivitas MAO-B yang relatif tinggi, tetapi jauh lebih rendah daripada aktivitas MAO-B di eminensia median.^[9][10] Di antara kelenjar endokrin serebral, kelenjar pineal memiliki aktivitas MAO-B yang tinggi (nilai mediannya lebih rendah daripada eminensia median dan lebih tinggi daripada area preoptik medial).^[10] Kelenjar pituitari memiliki tingkat aktivitas MAO-B terendah jika dibandingkan dengan area otak yang diteliti.^[9]

Fungsi

Oksidase monoamina mengkatalisis deaminasi oksidatif monoamina. Pada bagian pertama reaksi, kofaktor FAD mengoksidasi substrat menghasilkan imina yang sesuai yang mengubah kofaktor menjadi bentuk tereduksi FADH2. Imina kemudian dihidrolisis secara non-enzimatik menjadi keton (atau aldehida) dan amonia yang sesuai. Oksigen digunakan untuk mengembalikan kofaktor FADH2 tereduksi kembali ke bentuk FAD aktif. Oksidase monoamina mengandung kofaktor FAD yang terikat secara kovalen dan karenanya diklasifikasikan sebagai flavoprotein. Oksidase monoamina A dan B memiliki sekitar 70% struktur yang sama dan keduanya memiliki situs pengikatan substrat yang sebagian besar bersifat hidrofobik. Dua residu tirosin (398, 435 dalam MAO-B, 407 dan 444 dalam MAO-A) di kantung pengikatan yang umumnya terlibat dalam aktivitas penghambat telah dihipotesiskan relevan dengan pengarahan substrat, dan mutasi residu ini relevan dengan kesehatan mental. Empat model utama telah diusulkan untuk mekanisme transfer elektron (transfer elektron tunggal, transfer atom hidrogen, model nukleofilik, dan transfer hidrida^[12]) meskipun tidak ada cukup bukti untuk mendukung salah satu dari model tersebut.^[13]

Pada tahun 2021, ditemukan bahwa MAO-B tidak memediasi katabolisme dopamin di striatum hewan pengerat, tetapi malah berpartisipasi dalam sintesis asam aminobutirat gamma (GABA) striatal dari putresina, dan bahwa GABA yang disintesis pada gilirannya menghambat neuron dopaminergik di area otak ini. Telah ditemukan bahwa MAO-B, melalui jalur putresina, secara penting memediasi sintesis GABA di astrosit di berbagai area otak termasuk di hipokampus, otak kecil, striatum, korteks otak besar, dan substantia nigra pars compacta (SNpc). Temuan ini mungkin memerlukan pertimbangan ulang tentang tindakan penghambat MAO-B dalam pengobatan penyakit Parkinson.^[14][15]

Substrat dan spesifisitas

• Serotonin, norepinefrin, dan epinefrin sebagian besar dipecah oleh MAO-A.Templat:Medical citation needed
• Fenetilamina dan benzilamina sebagian besar dipecah oleh MAO-B.Templat:Medical citation needed
• Kedua bentuk tersebut memetabolisme dopamin, tiramina, dan triptamina;^[16] namun, beberapa bukti menunjukkan bahwa MAO-B mungkin tidak bertanggung jawab atas degradasi dopamin dalam jumlah yang signifikan.^[17]

Reaksi spesifik yang dikatalisis oleh MAO meliputi:^[18][19]

• Serotonin menjadi 5-hidroksiindolasetaldehida (5-HIAL, 5-HIAAL, aldehida serotonin)^[20][21]
• 5-Metoksitriptamina (metabolit melatonin) menjadi 5-metoksiindolasetaldehida (5-MIAL, 5-MIAAL)^[22]
• Triptamina menjadi indolasetaldehida (IAAL, aldehida triptamina)^[19]
• Dopamin menjadi 3,4-dihidroksifenilasetaldehida (DOPAL, aldehida dopamin)^[23]
• Norepinefrin menjadi 3,4-dihidroksimandelaldehida (DHMAL, norepinefrin/aldehida epinefrin)^[24]
• Epinefrin menjadi 3,4-dihidroksimandelaldehida (DHMAL, norepinefrin/aldehida epinefrin)^[24]
• Normetanefrin menjadi 3-metoksi-4-hidroksimandelaldehida (MHMAL, normetanefrin/aldehida metanefrin)^[24]
• Metanefrin menjadi 3-metoksi-4-hidroksimandelaldehida (MHMAL, normetanefrin/aldehida metanefrin aldehida)^[24]
• 3-Metoksitiramina menjadi 3-metoksi-4-hidroksifenilasetaldehida (HMPAL)^[25]
• Fenetilamina menjadi fenilasetaldehida (PAAL)^[26]
• Tiramina menjadi 4-hidroksifenilasetaldehida (HPAL)^[19]
• Benzilamina menjadi benzaldehida^[27]

Substrat endogen MAO lainnya termasuk telemetilhistamin, metabolit histamin, dan N-asetilputresina, metabolit putresina dan prekursor serta perantara metabolik dalam jalur metabolik minor yang menghasilkan sintesis asam aminobutirat gamma (GABA).^{[28][29][30][31][15]}

Selain senyawa endogen, berbagai senyawa eksogen dan obat-obatan merupakan substrat dari MAO. Contohnya termasuk simpatomimetik dan simpatolitik fenetilamina tersubstitusi seperti fenilefrin, propranolol, dan pronetalol, agen serotonergik triptamina tersubstitusi seperti dimetiltriptamina (DMT), 5-MeO-DMT, bufotenin, almotriptan, rizatriptan, dan sumatriptan; serta senyawa lain antara lain seperti bicifadine, sitalopram, CP-409092, KW-2449, milasemida, MPTP, nomifensin, primakuin, rivaroksaban, sertralin, dan tiklopidin.^{[28][32][33][34]} Haloperidol merupakan substrat lain yang mungkin dari MAO, yang dapat berkontribusi pada pembentukan metabolit neurotoksiknya yakni HPP⁺.^[28]

Signifikansi klinis

Karena peran vital MAO dalam inaktivasi neurotransmiter, disfungsi MAO (aktivitas MAO yang terlalu tinggi atau terlalu rendah) dianggap berkontribusi pada sejumlah gangguan kejiwaan dan neurologis. Tingkat MAO yang sangat tinggi atau rendah dalam tubuh telah dikaitkan dengan skizofrenia,^[35][36] depresi,^[37] gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas,^[38] penyalahgunaan obat,^[39] dan migrain.^[40][41]

Faktanya, penghambat MAO-A bertindak sebagai antidepresan dan antikecemasan, sedangkan penghambat MAO-B digunakan sendiri atau dalam kombinasi untuk mengobati penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson.^[42] Beberapa penelitian menunjukkan bahwa fenotipe depresi tertentu, seperti yang disertai kecemasan, dan gejala "atipikal" yang melibatkan retardasi psikomotor, penambahan berat badan, dan sensitivitas interpersonal, merespons lebih baik terhadap penghambat MAO daripada kelas antidepresan lainnya. Namun, temuan yang berkaitan dengan hal ini belum konsisten.^[43] MAOI mungkin efektif dalam pengobatan depresi yang resisten terhadap pengobatan, terutama ketika tidak merespons antidepresan trisiklik.^[44]

Genetika

Sebuah studi berdasarkan kohort Dunedin menyimpulkan bahwa anak-anak yang mengalami penganiayaan dengan polimorfisme aktivitas rendah di wilayah promotor gen MAO-A lebih mungkin mengembangkan gangguan perilaku antisosial daripada anak-anak yang mengalami penganiayaan dengan varian aktivitas tinggi.^[56]

Klaim bahwa interaksi antara aktivitas MAO-A rendah dan perlakuan buruk akan menyebabkan perilaku antisosial telah dikritik karena predisposisi terhadap perilaku antisosial juga dapat disebabkan oleh gen lain yang diwarisi dari orang tua yang melakukan kekerasan.^[57]

Kemungkinan hubungan antara predisposisi terhadap pencarian hal baru dan genotipe gen MAO-A telah ditemukan.^[58]

Suatu varian (atau genotipe) tertentu, yang dijuluki "gen pejuang" di media populer, lebih banyak ditemukan pada suku Māori. Hal ini mendukung penelitian sebelumnya yang menemukan proporsi varian yang berbeda pada kelompok etnis yang berbeda. Hal ini berlaku untuk banyak varian genetik, dengan 33% orang kulit putih/non-Hispanik, 61% orang Asia/Kepulauan Pasifik memiliki varian promotor MAO-A dengan aktivitas rendah.^[59]

Penuaan

Tidak seperti banyak enzim lainnya, aktivitas MAO-B meningkat selama penuaan di otak manusia dan mamalia.^[60] Peningkatan aktivitas MAO-B juga ditemukan di kelenjar pineal tikus yang menua. Hal ini dapat berkontribusi pada penurunan kadar monoamina di otak dan kelenjar pineal yang menua.^[10][61]

Lihat juga

• Reseptor I₂
• Penghambat oksidase monoamina

Referensi