Aliskiren

Aliskiren

Data klinis
Nama dagang	Tekturna, Rasilez
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a607039
License data	EU EMA: yes US DailyMed: Aliskiren
Kategori kehamilan	C pada trimester pertama D pada trimester kedua dan ketiga
Rute pemberian	Oral (tablet)
Kode ATC	C09XA02 (WHO) C09XA52 (dengan HCT)
Status hukum
Status hukum	UK: POM (Hanya resep) US: ℞-only
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	Rendah (sekitar 2,5%)
Metabolisme	Hati, dimediasi CYP3A4
Waktu paruh eliminasi	24 jam
Ekskresi	Ginjal
Pengenal
Nama IUPAC (2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(2-karbamoil-2,2-dimetiletil)-4-hidroksi-7-{[4-metoksi-3-(3-metoksipropoksi)fenil]metil}-8-metil-2-(propan-2-il)nonanamida
Nomor CAS	173334-57-1 Y
PubChem CID	5493444
IUPHAR/BPS	4812
DrugBank	DB01258 Y
ChemSpider	4591452 N
UNII	502FWN4Q32
KEGG	D03208 Y
ChEBI	CHEBI:601027 N
ChEMBL	ChEMBL1639 N
Ligan PDB	C41 (PDBe, RCSB PDB)
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID40891494
ECHA InfoCard	100.127.451
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C30H53N3O6
Massa molar	551,77 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
SMILES O=C(N)C(C)(C)CNC(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H](O)[C@@H](N)C[C@@H](C(C)C)Cc1cc(OCCCOC)c(OC)cc1
InChI InChI=1S/C30H53N3O6/c1-19(2)22(14-21-10-11-26(38-8)27(15-21)39-13-9-12-37-7)16-24(31)25(34)17-23(20(3)4)28(35)33-18-30(5,6)29(32)36/h10-11,15,19-20,22-25,34H,9,12-14,16-18,31H2,1-8H3,(H2,32,36)(H,33,35)/t22-,23-,24-,25-/m0/s1 N Key:UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N N
NY (what is this?)  (verify)

Aliskiren adalah anggota pertama dalam kelas obat yang disebut "penghambat renin langsung". Obat ini digunakan untuk hipertensi esensial (primer).^[1] Meskipun digunakan untuk tekanan darah tinggi, obat lain yang lebih banyak diteliti biasanya direkomendasikan karena kekhawatiran efek samping yang lebih tinggi dan sedikit bukti manfaat.^[2]

Pada bulan Desember 2011, Novartis menghentikan uji coba obat ini setelah menemukan peningkatan strok yang tidak fatal, komplikasi ginjal, kalium darah tinggi, dan tekanan darah rendah pada orang dengan diabetes melitus dan masalah ginjal.^[3][4] Hingga akhirnya pada tahun 2012:

• Kontraindikasi baru ditambahkan pada label produk mengenai penggunaan aliskiren dengan antagonis reseptor angiotensin II (ARB) atau penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE inhibitor) pada pasien diabetes karena risiko gangguan ginjal, tekanan darah rendah, dan kadar kalium tinggi dalam darah.^[5]
• Peringatan untuk menghindari penggunaan aliskiren dengan ARB atau ACEI juga ditambahkan untuk pasien dengan gangguan ginjal sedang hingga berat (yaitu, yang laju filtrasi glomerulusnya kurang dari 60 ml/menit).^[5]
• Novartis memutuskan untuk menghentikan pemasaran Valturna (aliskiren/valsartan).^[6]

Aliskiren dikembangkan bersama oleh perusahaan farmasi Swiss Novartis dan Speedel.^[7][8]

Penggunaan medis

Meskipun digunakan untuk tekanan darah tinggi, obat lain yang lebih banyak diteliti biasanya direkomendasikan. Prescrire telah menyatakan bahwa aliskiren berpotensi lebih berbahaya daripada manfaatnya, dan dengan demikian mencantumkannya sebagai obat yang harus dihindari (mulai tahun 2014).^[2]

Efek samping

• Angioedema - Angioedema yang ditemukan pada pasien yang menggunakan Aliskiren disebabkan oleh penghambatan degradasi bradikinin yang terjadi dalam sistem renin-angiotensin (RAAS)
• Kadar kalium darah tinggi (terutama bila digunakan dengan ACE inhibitor pada pasien diabetes melitus)
• Tekanan darah rendah (terutama pada pasien dengan kekurangan volume)
• Diare dan gejala GI lainnya
• Sakit kepala
• Pusing
• Batuk

Kontraindikasi

• Kehamilan: Obat-obatan lain seperti ACE inhibitor, yang juga bekerja pada sistem renin-angiotensin, telah dikaitkan dengan malformasi janin dan kematian neonatal.^[9] Angiotensin tidak dapat digunakan pada pasien yang sedang hamil karena akan mengakibatkan gangguan pada perkembangan ginjal janin yang normal.
• Menyusui: Selama penelitian pada hewan, obat ini ditemukan terdapat dalam susu.^[9]
• Aliskiren telah terbukti meningkatkan kemungkinan hasil kardiovaskular yang merugikan pada pasien dengan diabetes melitus dan penyakit ginjal atau jantung.^[4]

Interaksi

Aliskiren adalah penghambat minor substrat CYP3A4, dan yang lebih penting P-glikoprotein:

• Atorvastatin mengurangi konsentrasi furosemid dalam darah, dan dapat meningkatkan konsentrasi aliskiren dalam darah tetapi tidak diperlukan penyesuaian dosis.
• Karena kemungkinan interaksi dengan siklosporin, penggunaan siklosporin dengan aliskiren secara bersamaan dikontraindikasikan.
• Kehati-hatian harus dilakukan saat aliskiren diberikan bersama ketokonazol dan penghambat P-glikoprotein sedang lainnya seperti itrakonazol, klaritromisin, telitromisin, eritromisin, atau amiodarone.
• Rekomendasi telah dibuat untuk menghentikan pemberian obat yang mengandung aliskiren kepada pasien dengan diabetes melitus (tipe 1 atau tipe 2) atau dengan gangguan ginjal sedang hingga berat yang juga mengonsumsi ACE inhibitor atau ARB. Pasien seperti ini harus mempertimbangkan pengobatan antihipertensi alternatif jika diperlukan.^[10]

Mekanisme kerja

Aliskiren adalah penghambat renin. Renin, enzim pertama dalam sistem renin-angiotensin-aldosteron, berperan dalam pengendalian tekanan darah. Ia memecah angiotensinogen menjadi angiotensin I, yang kemudian diubah oleh enzim pengubah angiotensin (ACE) menjadi angiotensin II. Angiotensin II memiliki efek langsung dan tidak langsung pada tekanan darah. Ia secara langsung menyebabkan otot polos arteri berkontraksi, yang menyebabkan vasokonstriksi dan peningkatan tekanan darah. Angiotensin II juga merangsang produksi aldosteron dari korteks adrenal, yang menyebabkan tubulus ginjal meningkatkan reabsorpsi natrium, diikuti oleh air, sehingga meningkatkan volume plasma, dan dengan demikian tekanan darah. Aliskiren mengikat situs pengikatan S3^bp renin, yang penting untuk aktivitasnya.^[11] Pengikatan pada kantong ini mencegah konversi angiotensinogen menjadi angiotensin I. Aliskiren juga tersedia sebagai terapi kombinasi dengan hidroklorotiazida.^[12]

Kimia

Nama kimia untuk aliskiren adalah (2 S, 4S, 5S, 7S) -5-amino-N- (2-karbamoil-2-metilpropil) -4-hidroksi-2-isopropil-7- [4-metoksi-3- (3-metoksipropoksi) benzil] -8-metilnonanamida.^[13]

Alasan desain

Banyak obat yang mengendalikan tekanan darah dengan mengganggu angiotensin atau aldosteron. Namun, ketika obat-obatan ini digunakan secara kronis, tubuh meningkatkan produksi renin, yang menaikkan tekanan darah lagi. Oleh karena itu, para farmakologis telah mencari obat untuk menghambat renin secara langsung. Aliskiren adalah obat pertama yang melakukannya.^[14][15]

Referensi

Pranala luar

• "Aliskiren". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
• MeSH Aliskiren