Siklosporin merupakan senyawa organik penghambat kalsineurin dengan sifat imunosupresif, yang digunakan secara oral atau intravena untuk rheumatoid arthritis, psoriasis, penyakit Crohn, sindrom nefrotik, eksem, dan transplantasi organ untuk mencegah penolakan transplantasi. Obat ini juga digunakan sebagai obat tetes mata untuk Xeroftalmia.
Pada tahun 1970, galur jamur baru diisolasi dari sampel tanah yang diambil dari Norwegia dan Wisconsin di AS oleh karyawan Sandoz (sekarang Novartis) di Basel, Swiss. Kedua galur tersebut menghasilkan keluarga produk alami yang disebut "siklosporin". Dua komponen terkait yang memiliki aktivitas antijamur diisolasi dari ekstrak jamur ini. Galur Norwegia,l yakni Tolypocladium inflatum Gams, kemudian digunakan untuk fermentasi siklosporin skala besar.[15]
Efek imunosupresif dari produk alami siklosporin ditemukan pada tanggal 31 Januari 1972[16] dalam uji skrining tentang penekanan imun yang dirancang dan diimplementasikan oleh Hartmann F. Stähelin di Sandoz.[17][15] Struktur kimia siklosporin ditentukan pada tahun 1976, juga di Sandoz.[18][19] Keberhasilan kandidat obat siklosporin dalam mencegah penolakan organ ditunjukkan dalam transplantasi ginjal oleh R.Y. Calne dan rekan-rekannya di Universitas Cambridge,[20] dan dalam transplantasi hati yang dilakukan oleh Thomas Starzl di Rumah Sakit Anak Pittsburgh. Pasien pertama pada 9 Maret 1980 adalah seorang wanita berusia 28 tahun.[21] Di Amerika Serikat, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui siklosporin untuk penggunaan klinis pada tahun 1983.[22][23][24][25]
Memoar Thomas Starzl tahun 1992 menjelaskan melalui sudut pandang seorang ahli bedah transplantasi bahwa siklosporin adalah obat yang sangat penting untuk transplantasi organ padat. Obat ini sangat memperluas penerapan klinis transplantasi tersebut dengan secara substansial memajukan komponen farmakoterapi anti-penolakan. Sederhananya, batasan terbesar dalam menerapkan transplantasi semacam itu secara lebih luas bukanlah biaya atau keterampilan bedah (sekalipun itu sangat sulit) tetapi masalah penolakan allograft dan kelangkaan organ donor. Siklosporin merupakan kemajuan besar dalam mengatasi bagian penolakan dari tantangan tersebut.[26]
Selain indikasi tersebut, siklosporin juga digunakan pada dermatitis atopik berat,[28] dan telah digunakan pada artritis reumatoid berat dan penyakit terkait.[29]
Siklosporin juga telah digunakan pada orang dengan kolitis ulseratif akut parah dan biduran yang tidak merespons pengobatan dengan steroid.[30]
Pada hewan
Obat ini disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan dermatitis atopik pada anjing.[31] Tidak seperti bentuk obat untuk manusia, dosis yang lebih rendah yang digunakan pada anjing berarti obat ini bertindak sebagai imunomodulator dan memiliki efek samping yang lebih sedikit daripada penggunaan pada manusia. Manfaat penggunaan obat ini termasuk berkurangnya kebutuhan akan terapi bersamaan untuk mengendalikan kondisi tersebut. Obat ini tersedia sebagai salep mata untuk anjing. Obat ini juga digunakan untuk mengobati adenitis sebasea (respons imun terhadap kelenjar minyak), pemfigus foliaceus (penyakit kulit melepuh autoimun), penyakit radang usus, fistula perianal (penyakit radang anus), dan miastenia gravis (suatu penyakit neuromuskular).[31][32]
Efek samping
Efek samping siklosporin dapat meliputi pembengkakan gusi, peningkatan pertumbuhan rambut, kejang, tukak lambung, pankreatitis, demam, muntah, diare, kebingungan, peningkatan kolesterol, sesak napas, mati rasa dan kesemutan (terutama pada bibir), gatal, tekanan darah tinggi, retensi kalium (kemungkinan menyebabkan hiperkalemia), disfungsi ginjal dan hati,[33] sensasi terbakar di ujung jari, dan peningkatan kerentanan terhadap infeksi jamur dan virus oportunistik. Siklosporin menyebabkan hipertensi dengan menginduksi vasokonstriksi di ginjal dan meningkatkan reabsorpsi natrium. Peningkatan tekanan darah dapat menyebabkan kejadian kardiovaskular, sehingga disarankan untuk menggunakan dosis efektif terendah bagi orang yang membutuhkan pengobatan jangka panjang.[34]
Siklosporin terdaftar sebagai karsinogen Grup 1 IARC (yaitu terdapat bukti yang cukup tentang karsinogenisitas pada manusia),[36] khususnya menyebabkan kanker kulit sel skuamosa dan limfoma non-Hodgkin.[37]
Farmakologi
Mekanisme Kerja
Siklosporin memiliki efek utama menurunkan aktivitas sel T, hal ini dilakukan dengan menghambat kalsineurin dalam jalur kalsineurin-fosfatase dan mencegah pori transisi permeabilitas mitokondria terbuka. Siklosporin berikatan dengan protein sitosolik siklofilin (imunofilin) limfosit, terutama sel T. Kompleks siklosporin-siklofilin ini menghambat kalsineurin, yang biasanya bertanggung jawab untuk mengaktifkan transkripsi interleukin 2. Pada sel T, aktivasi reseptor sel T biasanya meningkatkan kalsium intraseluler, yang bekerja melalui kalmodulin untuk mengaktifkan kalsineurin. Kalsineurin kemudian mendefosforilasi faktor transkripsi NF-AT (faktor nuklir sel T yang diaktifkan), yang bergerak ke nukleus sel T dan meningkatkan transkripsi gen untuk IL-2 dan sitokin terkait.[38] Dengan mencegah defosforilasi NF-AT, siklosporin menyebabkan penurunan fungsi sel T efektor.[39][40][41][42]
Siklosporin juga berikatan dengan protein siklofilin D yang merupakan bagian dari pori transisi permeabilitas mitokondria (MPTP),[40][43] sehingga mencegah pembukaan MPTP. MPTP ditemukan di membran mitokondria sel otot jantung. Pembukaan MPTP menandakan perubahan mendadak pada permeabilitas membran mitokondria bagian dalam, memungkinkan proton dan ion serta zat terlarut lainnya dengan ukuran hingga ~1,5 kDa untuk melewati membran bagian dalam. Perubahan permeabilitas ini dianggap sebagai bencana seluler,[44][45] yang menyebabkan kematian sel. Namun, pembukaan pori transisi permeabilitas mitokondria yang singkat memainkan peran fisiologis penting dalam menjaga homeostasis mitokondria yang sehat.[46]
Siklosporin dapat menginduksi remisi proteinuria yang disebabkan oleh penyakit seperti MCD dan FSGS.[47] Siklosporin memblokir defosforilasi sinaptopodin yang dimediasi kalsineurin, regulator Rho GTPase pada podosit, sehingga mempertahankan interaksi sinaptopodin-14-3-3 beta yang bergantung pada fosforilasi. Pada gilirannya, pemeliharaan interaksi ini melindungi sinaptopodin dari degradasi yang dimediasi katepsin L. Secara keseluruhan, efek antiproteinuria dari siklosporin sebagian dihasilkan dari pemeliharaan kelimpahan protein sinaptopodin dalam podosit, yang pada gilirannya cukup untuk menjaga integritas sawar filtrasi glomerulus dan melindungi terhadap proteinuria.[48]
Farmakokinetik
Siklosporin adalah peptidasiklik yang terdiri dari 11 asam amino dengan berat molekul yang cukup besar (1.202 Da), mencapai bioavailabilitas oral hingga ~30% karena struktur siklik N-metilasinya, yang memberikan stabilitas metabolik dan "sifat bunglon" yang menonjol.[49] Ia mengandung satu asam amino D, yang jarang ditemukan di alam. Tidak seperti kebanyakan peptida, siklosporin tidak disintesis oleh ribosom.[50]
Siklosporin dimetabolisme secara intensif oleh enzim CYP3A4 pada manusia dan hewan setelah dikonsumsi.[51] Metabolitnya yang meliputi siklosporin B, C, D, E, H, dan L[52] memiliki aktivitas imunosupresan siklosporin kurang dari 10% dan dikaitkan dengan toksisitas ginjal yang lebih tinggi.[53]
Biosintesis
Biosintesis siklosporin. Bmt = butenil-metil-treonina, Abu = asam L-alfa-aminobutirat, Sar = sarkosin
Siklosporin disintesis oleh sintase peptida nonribosomal, yakni siklosporin sintetase.[54] Enzim ini mengandung domain adenilasi, domain tiolasi, domain kondensasi, dan domain N-metiltransferase. Domain adenilasi bertanggung jawab untuk pengenalan dan aktivasi substrat, sedangkan domain tiolasi mengikat asam amino teradenilasi secara kovalen ke fosfopantetein, dan domain kondensasi memperpanjang rantai peptida. Substrat siklosporin sintetase meliputi L-valina, L-leusin, L-alanina, glisina, asam 2-aminobutirat, 4-metiltreonina, dan D-alanina, yang merupakan asam amino awal dalam proses biosintesis.[54] Dengan domain adenilasi, siklosporin sintetase menghasilkan asam amino asil-adenilasi, kemudian mengikat asam amino secara kovalen ke fosfopantetein melalui ikatan tioester. Beberapa substrat asam amino menjadi N-metilasi oleh S-adenosil metionin. Langkah siklisasi melepaskan siklosporin dari enzim.[55] Asam amino seperti D-Ala dan butenil-metil-L-treonina (Bmt) menunjukkan bahwa siklosporin sintetase membutuhkan aksi enzim lain. Rasemisasi L-Ala menjadi D-Ala oleh alanina rasemase bergantung pada piridoksal fosfat. Pembentukan butenil-metil-L-treonina dilakukan oleh poliketida sintase Bmt yang menggunakan asetat/malonat sebagai bahan awalnya.[56]
Kluster Gen
Tolypocladium inflatum, spesies yang saat ini digunakan untuk produksi massal Siklosporin, memiliki gen biosintesis yang tersusun dalam kluster 12 gen. Dari 12 gen ini, SimA (Templat:UniProt) adalah siklosporin sintetase, SimB (CAA02484.1) adalah alanina rasemase, dan SimG (mirip dengan ATQ39432.1) adalah poliketida sintase.[57] Gen-gen ini terkait dengan retrotransposon aktif.[58] Meskipun sekuens ini kurang terannotasi di GenBank dan basis data lainnya, sekuens yang 90% mirip dapat ditemukan untuk Beauveria felina penghasil siklosporin (atau Ampichorda ~).[59] SimB memiliki dua paralog dalam organisme yang sama dengan fungsi yang berbeda tetapi tumpang tindih karena spesifisitasnya yang rendah.[60]
Masyarakat dan budaya
Status Hukum
Pada Juli 2024, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia (CHMP) dari Badan Pengawas Obat Eropa mengadopsi opini positif, merekomendasikan pemberian izin pemasaran untuk produk obat Vevizye, yang ditujukan untuk pengobatan penyakit mata kering. Pemohon untuk produk obat ini adalah Novaliq GmbH. Vevizye diizinkan untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada September 2024.[10]
Nama
Produk alami ini dinamai cyclosporin oleh para ilmuwan berbahasa Jerman yang pertama kali mengisolasinya[15] dan cyclosporine ketika diterjemahkan ke dalam bahasa Inggris. Sesuai pedoman Nama Generik Internasional (INN) untuk obat-obatan,[61] huruf y diganti dengan i sehingga INN untuk obat tersebut dieja ciclosporin.[butuh rujukan]
Ciclosporin adalah INN dan Nama yang Disetujui Britania Raya (BAN), sedangkan cyclosporine adalah Nama yang Diadopsi Amerika Serikat (USAN) dan cyclosporin adalah BAN sebelumnya.[62]
Bentuk yang Tersedia
Siklosporin menunjukkan kelarutan yang sangat buruk dalam air, dan sebagai konsekuensinya, bentuk suspensi dan emulsi obat ini telah dikembangkan untuk pemberian oral dan injeksi. Siklosporin awalnya dipasarkan oleh Sandoz (sekarang Novartis) dengan merek Sandimmune, yang tersedia dalam bentuk kapsul gelatin lunak, larutan oral, dan formulasi untuk pemberian intravena. Semua ini adalah komposisi non-air.[6] Formulasi mikroemulsi baru[63] yakni Neoral[5] tersedia dalam bentuk larutan dan kapsul gelatin lunak. Komposisi Neoral dirancang untuk membentuk mikroemulsi saat kontak dengan air.[64][65]
Sediaan siklosporin generik telah dipasarkan dengan berbagai nama merek, termasuk Cicloral (oleh Sandoz/Hexal), Gengraf (oleh Abbott Laboratories) dan Deximune (oleh Dexcel Pharma). Sejak tahun 2002, emulsi topikal siklosporin untuk mengobati peradangan yang disebabkan oleh keratokonjungtivitis sicca (sindrom mata kering) telah dipasarkan dengan merek Restasis.[7] Ikervis adalah formulasi serupa dengan konsentrasi 0,1%.[66] Formulasi siklosporin inhalasi sedang dalam pengembangan klinis, dan mencakup larutan dalam propilen glikol dan dispersi liposom.[67][68]
Penelitian
Neuroproteksi
Siklosporin sedang dalam studi klinis fase II/III (adaptif) di Eropa untuk menentukan kemampuannya dalam mengurangi kerusakan sel saraf dan cedera reperfusi (fase III) pada cedera otak traumatis. Studi multi-pusat ini diselenggarakan oleh NeuroVive Pharma dan Konsorsium Cedera Otak Eropa menggunakan formulasi siklosporin NeuroVive yang disebut "Neurostat". Formulasi ini menggunakan basis emulsi lipid alih-alih kremofor dan etanol.[69] NeuroSTAT dibandingkan dengan siklosporin dalam studi fase I dan ditemukan bioekuivalen. Dalam studi ini, NeuroSTAT tidak menunjukkan reaksi anafilaksis dan hipersensitivitas yang ditemukan pada produk berbasis kremofor dan etanol.[70]
Siklosporin telah diteliti sebagai agen neuroprotektif potensial dalam kondisi seperti cedera otak traumatis, dan telah terbukti dalam percobaan pada hewan dapat mengurangi kerusakan otak yang terkait dengan cedera.[71] Siklosporin memblokir pembentukan pori transisi permeabilitas mitokondria, yang telah ditemukan menyebabkan sebagian besar kerusakan yang terkait dengan cedera kepala dan penyakit neurodegeneratif. Sifat neuroprotektif siklosporin pertama kali ditemukan pada awal tahun 1990-an ketika dua peneliti (Eskil Elmér dan Hiroyuki Uchino) melakukan percobaan transplantasi sel. Temuan yang tidak disengaja adalah bahwa siklosporin A sangat neuroprotektif ketika melewati sawar darah otak.[72] Proses penghancuran mitokondria yang sama melalui pembukaan pori MPT ini diduga memperburuk cedera otak traumatis.[73]
Penyakit Jantung
Siklosporin telah digunakan secara eksperimental untuk mengobati hipertrofi jantung[40][74] (peningkatan volume sel).
Pembukaan pori transisi permeabilitas mitokondria (MPTP) yang tidak tepat bermanifestasi dalam iskemia (pembatasan aliran darah ke jaringan) dan cedera reperfusi[40] (kerusakan yang terjadi setelah iskemia ketika aliran darah kembali ke jaringan), setelah infark miokard[41] (serangan jantung) dan ketika terjadi mutasi pada DNA polimerase mitokondria.[40] Jantung mencoba mengkompensasi keadaan penyakit dengan meningkatkan Ca2+ intraseluler
untuk meningkatkan laju siklus kontraktilitas. Tingkat Ca2+ mitokondria yang tinggi secara konstitutif menyebabkan pembukaan MPTP yang tidak tepat yang menyebabkan penurunan rentang fungsi jantung, yang menyebabkan hipertrofi jantung sebagai upaya untuk mengkompensasi masalah tersebut.[43][41]
Siklosporin A telah terbukti mengurangi hipertrofi jantung dengan memengaruhi miosit jantung dalam banyak cara. Siklosporin A berikatan dengan siklofilin D untuk memblokir pembukaan MPTP, dan dengan demikian mengurangi pelepasan protein sitokrom C, yang dapat menyebabkan kematian sel terprogram.[40][43][75] CypD adalah protein dalam MPTP yang bertindak sebagai gerbang; pengikatan oleh siklosporin A mengurangi jumlah pembukaan MPTP yang tidak tepat, yang mengurangi Ca2+ intramitokondria. Penurunan Ca2+ intramitokondria memungkinkan pembalikan hipertrofi jantung yang disebabkan dalam respons jantung awal.[43] Penurunan pelepasan sitokrom C menyebabkan penurunan kematian sel selama cedera dan penyakit. Siklosporin A juga menghambat jalur fosfatase kalsineurin (14).[40][41][76] Penghambatan jalur ini telah terbukti mengurangi hipertrofi miokardium.[41][74][76]
Referensi
↑"cyclosporin". Dictionary.com Unabridged. Random House. n.d. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 18 November 2010. Diakses tanggal 13 July 2011.
↑"Ikervis". European Medicines Agency. 17 September 2018. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 August 2022. Diakses tanggal 27 February 2023.
12"Vevizye EPAR". European Medicines Agency. 25 July 2024. Diakses tanggal 27 July 2024. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
↑"Vevizye PI". Union Register of medicinal products. 23 September 2024. Diakses tanggal 27 September 2024.
↑"Cyclosporine". The American Society of Health-System Pharmacists. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 17 October 2016. Diakses tanggal 8 December 2016.
↑"Cyclosporine eent". The American Society of Health-System Pharmacists. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 January 2016. Diakses tanggal 8 December 2016.
↑Cheng M (2013). "Hartmann Stahelin (1925-2011) and the contested history of cyclosporin A". Clinical Transplantation. 27 (3): 326–329. doi:10.1111/ctr.12072. PMID23331048. S2CID39502677.
↑Borel JF, Feurer C, Gubler HU, Stähelin H (July 1976). "Biological effects of cyclosporin A: a new antilymphocytic agent". Agents and Actions. 6 (4): 468–75. doi:10.1007/bf01973261. PMID8969. S2CID2862779.
↑Rüegger A, Kuhn M, Lichti H, Loosli HR, Huguenin R, Quiquerez C, von Wartburg A (1976). "[Cyclosporin A, a Peptide Metabolite from Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) Rifai, with a remarkable immunosuppressive activity]" [Cyclosporin A, a Peptide Metabolite from Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) Rifai, with a remarkable immunosuppressive activity]. Helvetica Chimica Acta (dalam bahasa Jerman). 59 (4): 1075–92. doi:10.1002/hlca.19760590412. PMID950308.
↑"Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products [Click on "Approval Date(s) and History]". United States Food and Drug Administration. Diarsipkan dari asli tanggal 1 March 2017. Drug Name(s): Sandimmune (Cyclosporine), Company: Novartis, Action Date: 11/14/1983, Action Type: Approval, Submission Classification: Type 1 - New Molecular Entity, Review Priority: Priority
↑Reinhard T (2000). "Lokales Cyclosporin A bei Nummuli nach Keratoconjunctivitis epidemica Eine Pilotstudie - Springer". Der Ophthalmologe. 97 (11): 764–768. doi:10.1007/s003470070025. PMID11130165. S2CID399211.
↑Dijkmans BA, van Rijthoven AW, Goei Thè HS, Boers M, Cats A (August 1992). "Cyclosporine in rheumatoid arthritis". Seminars in Arthritis and Rheumatism. 22 (1): 30–36. doi:10.1016/0049-0172(92)90046-g. PMID1411580.
↑Robert N, Wong GW, Wright JM (January 2010). "Effect of cyclosporine on blood pressure". Cochrane Database of Systematic Reviews (1) CD007893. doi:10.1002/14651858.CD007893.pub2. PMID20091657.
↑IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans (2012). Ciclosporin. International Agency for Research on Cancer. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 28 August 2021. Diakses tanggal 23 February 2018.
1234567Mott JL, Zhang D, Freeman JC, Mikolajczak P, Chang SW, Zassenhaus HP (July 2004). "Cardiac disease due to random mitochondrial DNA mutations is prevented by cyclosporin A". Biochemical and Biophysical Research Communications. 319 (4): 1210–5. Bibcode:2004BBRC..319.1210M. doi:10.1016/j.bbrc.2004.05.104. PMID15194495.
↑Morciano G, Giorgi C, Bonora M, Punzetti S, Pavasini R, Wieckowski MR, Campo G, Pinton P (January 2015). "Molecular identity of the mitochondrial permeability transition pore and its role in ischemia-reperfusion injury". Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 78: 142–53. doi:10.1016/j.yjmcc.2014.08.015. hdl:11392/2149014. PMID25172387.
↑Borel JF (June 2002). "History of the discovery of cyclosporin and of its early pharmacological development". Wiener Klinische Wochenschrift. 114 (12): 433–7. PMID12422576. Some sources list the fungus under an alternative species name Hypocladium inflatum gams such as Pritchard and Sneader in 2005: * Pritchard DI (May 2005). "Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens". Drug Discovery Today. 10 (10): 688–91. doi:10.1016/S1359-6446(05)03395-7. PMID15896681. * Sneader W (23 June 2005). "Ciclosporin". Drug Discovery — A History. John Wiley & Sons. hlm.298–299. ISBN978-0-471-89979-2. However, the name, "Beauveria nivea", also appears in several other articles including in a 2001 online publication by Harriet Upton entitled "Origin of drugs in current use: the cyclosporin storyDiarsipkan 2005-03-08 di Wayback Machine." (retrieved 19 June 2005). Mark Plotkin states in his book Medicine Quest, Penguin Books 2001, pages 46-47, that in 1996 mycology researcher Kathie Hodge found that it is in fact a species of Cordyceps.
↑di Salvo ML, Florio R, Paiardini A, Vivoli M, D'Aguanno S, Contestabile R (January 2013). "Alanine racemase from Tolypocladium inflatum: a key PLP-dependent enzyme in cyclosporin biosynthesis and a model of catalytic promiscuity". Archives of Biochemistry and Biophysics. 529 (2): 55–65. doi:10.1016/j.abb.2012.11.011. PMID23219598.
↑Min DI (March 1996). "Neoral: a microemulsion cyclosporine". Journal of Transplant Coordination. 6 (1): 5–8. doi:10.7182/prtr.1.6.1.f04016025hh795up (tidak aktif 11 July 2025). PMID9157923. Pemeliharaan CS1: DOI nonaktif per Juli 2025 (link)
↑"Ikervis". Santen. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 3 July 2018. Diakses tanggal 3 July 2018.
↑Nomor uji klinis NCT01287078 for "Cyclosporine Inhalation Solution (CIS) in Lung Transplant and Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients for the Treatment of Bronchiolitis Obliterans" di ClinicalTrials.gov.
↑Trammer B, Amann A, Haltner-Ukomadu E, Tillmanns S, Keller M, Högger P (November 2008). "Comparative permeability and diffusion kinetics of cyclosporine A liposomes and propylene glycol solution from human lung tissue into human blood ex vivo". European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 70 (3): 758–64. doi:10.1016/j.ejpb.2008.07.001. PMID18656538.
↑Sullivan PG, Thompson M, Scheff SW (February 2000). "Continuous infusion of cyclosporin A postinjury significantly ameliorates cortical damage following traumatic brain injury". Experimental Neurology. 161 (2): 631–7. doi:10.1006/exnr.1999.7282. PMID10686082. S2CID25190221.
↑Uchino H, Elmér E, Uchino K, Lindvall O, Siesjö BK (December 1995). "Cyclosporin A dramatically ameliorates CA1 hippocampal damage following transient forebrain ischaemia in the rat". Acta Physiologica Scandinavica. 155 (4): 469–71. doi:10.1111/j.1748-1716.1995.tb09999.x. PMID8719269.
N
Y (what is this?) (verify)
