Dalam farmakologi, agonis terbalik adalah obat yang berikatan dengan reseptor yang sama dengan agonis tetapi menginduksi respons farmakologis yang berlawanan dengan agonis.
Sumber: Lihat artikel asli di Wikipedia
Dalam farmakologi, agonis terbalik adalah obat yang berikatan dengan reseptor yang sama dengan agonis tetapi menginduksi respons farmakologis yang berlawanan dengan agonis.
Antagonis netral tidak memiliki aktivitas tanpa adanya agonis atau agonis invers tetapi dapat memblokir aktivitas keduanya;[1] mereka bahkan kadang-kadang disebut sebagai "penyekat" (contohnya termasuk penyekat alfa, penyekat beta, dan penyekat saluran kalsium). Agonis terbalik memiliki aksi yang berlawanan dengan agonis tetapi efek keduanya dapat diblokir oleh antagonis.[2]
Prasyarat untuk respons agonis terbalik adalah bahwa reseptor harus memiliki tingkat aktivitas konstitutif (juga dikenal sebagai intrinsik atau basal) tanpa adanya ligan.[3] Agonis meningkatkan aktivitas reseptor di atas tingkat basalnya, sedangkan agonis terbalik menurunkan aktivitas di bawah tingkat basal.
Efektivitas agonis penuh menurut definisi adalah 100%, antagonis netral memiliki efikasi 0%, dan agonis terbalik memiliki efektivitas < 0% (yaitu negatif).
Reseptor yang telah diidentifikasi agonis terbaliknya meliputi reseptor GABAA, melanokortin, mu opioid, histamin, dan beta adrenergik. Baik agonis terbalik endogen maupun eksogen telah diidentifikasi, begitu pula obat-obatan pada saluran ion berpintu ligan dan reseptor yang terhubung dengan protein G.
Contoh situs reseptor yang memiliki aktivitas basal dan agonis terbaliknya telah diidentifikasi adalah reseptor GABAA. Agonis untuk reseptor GABAA (seperti muscimol) menciptakan efek relaksasi, sedangkan agonis terbalik memiliki efek agitasi (misalnya Ro15-4513) atau bahkan efek kejang dan anksiogenik (beta-karbolin tertentu).[4][5]
Dua agonis terbalik endogen yang diketahui adalah peptida terkait Agouti (AgRP) dan peptida terkaitnya, peptida pensinyalan Agouti (ASIP). AgRP dan ASIP muncul secara alami pada manusia dan mengikat reseptor melanokortin 4 dan 1 (Mc4R dan Mc1R), dengan afinitas nanomolar.[6]
Antagonis opioid nalokson dan naltrekson bertindak sebagai antagonis netral reseptor opioid mu dalam kondisi normal, tetapi sebagai agonis terbalik ketika paparan kronis terhadap opioid telah meningkatkan aktivitas basal reseptor opioid mu.[7] 6α-naltrekso, 6β-naltreksol, 6β-naloksol, dan 6β-naltreksamina bertindak sebagai antagonis netral terlepas dari pengikatan opioid dan menyebabkan penurunan signifikan pada gejala putus obat dibandingkan dengan nalokson dan naltrekson.[8]
Hampir semua antihistamin yang bekerja pada reseptor H1 dan reseptor H2 telah terbukti sebagai agonis terbalik.[9]
Penyekat beta karvedilol dan busindolol telah terbukti sebagai agonis terbalik tingkat rendah pada reseptor adrenoseptor beta.[9]
Seperti agonis, agonis terbalik memiliki cara uniknya sendiri dalam menginduksi respons farmakologis dan fisiologis tergantung pada banyak faktor, seperti jenis agonis invers, jenis reseptor, mutan reseptor, afinitas pengikatan, dan apakah efeknya ditimbulkan secara akut atau kronis berdasarkan kepadatan populasi reseptor. Karena itu, mereka menunjukkan spektrum aktivitas di bawah tingkat aktivitas intrinsik.[10][11] Perubahan aktivitas konstitutif reseptor memengaruhi tingkat respons dari ligan seperti agonis terbalik.[12]
Untuk mengilustrasikan, model mekanistik telah dibuat untuk bagaimana agonis terbalik menginduksi responsnya pada reseptor yang terkait dengan protein G (GPCR). Banyak jenis agonis terbalik untuk GPCR telah terbukti menunjukkan mekanisme yang diterima secara konvensional berikut ini.
Berdasarkan model kompleks Ternary yang diperluas, mekanisme tersebut menyatakan bahwa agonis terbalik mengalihkan reseptor dari keadaan aktif ke keadaan tidak aktif dengan mengalami perubahan konformasi. Di bawah model ini, pemikiran saat ini adalah bahwa GPCR dapat berada dalam kontinum keadaan aktif dan tidak aktif ketika tidak ada ligan yang hadir. Agonis terbalik menstabilkan keadaan tidak aktif, sehingga menekan aktivitas yang tidak bergantung pada agonis. Namun, implementasi "mutan aktif konstitutif"[13] dari GPCR mengubah aktivitas intrinsiknya.[10][11] Oleh karena itu, efek agonis terbalik pada reseptor bergantung pada aktivitas basal reseptor, dengan asumsi agonis terbalik memiliki afinitas pengikatan yang sama (seperti yang ditunjukkan pada gambar 2).
