Siproteron, juga dikenal dengan nama kode pengembangannya yakni SH-80881, adalah antiandrogen steroid yang dipelajari pada tahun 1960-an dan 1970-an tetapi tidak pernah diperkenalkan untuk penggunaan medis. Ini merupakan prekursor dari siproteron asetat (CPA), suatu antiandrogen, progestin, dan antigonadotropin yang diperkenalkan sebagai pengganti siproteron dan banyak digunakan sebagai obat. Siproteron dan CPA termasuk di antara antiandrogen pertama yang dikembangkan.
Sumber: Lihat artikel asli di Wikipedia
 | |
| Data klinis | |
|---|---|
| Nama lain | SH-80881; SH-881; NSC-758636; 1α,2α-Metilena-6-kloro-17α-hidroksi-δ6-progesteron; 1α,2α-Metilena-6-kloro-17α-hidroksipregna-4,6-diena-3,20-diona |
| Rute pemberian | Oral , topikal |
| Kelas obat | Antiandrogen steroid |
| Kode ATC | |
| Pengenal | |
| |
| Nomor CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.218.313 |
| Data sifat kimia dan fisik | |
| Rumus | C22H27ClO3 |
| Massa molar | 374,91 g·mol−1 |
| Model 3D (JSmol) | |
| |
| |
| (verify) | |
Siproteron, juga dikenal dengan nama kode pengembangannya yakni SH-80881, adalah antiandrogen steroid yang dipelajari pada tahun 1960-an dan 1970-an tetapi tidak pernah diperkenalkan untuk penggunaan medis.[1][2][3] Ini merupakan prekursor dari siproteron asetat (CPA), suatu antiandrogen, progestin, dan antigonadotropin yang diperkenalkan sebagai pengganti siproteron dan banyak digunakan sebagai obat.[1][2] Siproteron dan CPA termasuk di antara antiandrogen pertama yang dikembangkan.[4]
Istilah "siproteron" sering digunakan sebagai sinonim dan singkatan untuk siproteron asetat; dan ketika istilah tersebut muncul, yang hampir selalu dirujuk secara membingungkan adalah CPA dan bukan siproteron sebenarnya. Tidak seperti CPA, siproteron sendiri tidak pernah diperkenalkan untuk penggunaan medis dan karenanya tidak tersedia sebagai obat.
Bersama dengan CPA, siproteron pertama kali dipatenkan pada tahun 1962,[5] dengan paten selanjutnya pada tahun 1963 dan 1965.[1] Obat ini dipelajari secara klinis antara tahun 1967 dan 1972.[6][7] Tidak seperti CPA, obat ini tidak pernah dipasarkan untuk penggunaan medis.[1][2] Siproteron adalah antiandrogen murni pertama yang dikembangkan,[8] dengan contoh lain yang mengikuti dengan cermat dari kelas ini termasuk antiandrogen steroid benorterona dan BOMT serta antiandrogen nonsteroid flutamida.[4]
Siproteron adalah antiandrogen poten, mirip dengan CPA.[9][10] Namun, ia memiliki potensi sekitar tiga kali lebih rendah sebagai antagonis reseptor androgen (AR) dibandingkan dengan CPA.[10] Seperti CPA, siproteron sebenarnya adalah agonis parsial lemah dari AR, dan karenanya memiliki potensi untuk aktivitas antiandrogenik dan androgenik dalam beberapa konteks.[11] Tidak seperti CPA (yang merupakan progestogen yang sangat kuat), siproteron adalah antiandrogen murni[3] dan hampir tidak memiliki aktivitas progestogenik.[12][13][14][15] Dengan demikian ia bukanlah antigonadotropin, dan sebenarnya bersifat progonadotropin pada pria, meningkatkan kadar gonadotropin dan testosteron karena penghambatan umpan balik negatif yang dimediasi AR pada sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad.[9][15][16]
Karena efek progonadotropiknya pada pria, tidak seperti CPA, siproteron telah ditemukan, pada hewan pengerat jantan, meningkatkan berat testis, meningkatkan jumlah total spermatogonia tipe A, meningkatkan jumlah total sel Sertoli,[17] menstimulasi sel Leydig secara berlebihan, dan hampir tidak berpengaruh pada spermatogenesis. Sebaliknya, juga dilaporkan pada hewan pengerat jantan bahwa spermatogenesis dihambat dan berat kelenjar seksual tambahan (misalnya kelenjar prostat, vesikula seminalis) dan kesuburan berkurang secara signifikan, meskipun dengan pemulihan cepat dari perubahan tersebut setelah penghentian pengobatan.[16] Bagaimanapun, obat ini dikatakan bukan agen antispermatogenik yang efektif, sedangkan CPA efektif.[18] Selain itu, tidak seperti CPA, karena kurangnya aktivitas progestogenik dan antigonadotropik, siproteron tidak menekan ovulasi pada wanita.[3][19]
Baik CPA maupun (dalam jumlah yang lebih kecil) siproteron memiliki beberapa aktivitas glukokortikoid yang lemah dan menekan berat kelenjar adrenal dan limpa pada manusia dan hewan, dengan CPA memiliki potensi sekitar seperlima dari prednison pada mencit.[12][20] Tidak seperti CPA, siproteron tampaknya menunjukkan beberapa penghambatan 17β-hidroksisteroid dehidrogenase dan 5α-reduktase secara in vitro.[10] Berbeda dengan CPA, siproteron tidak menunjukkan afinitas terhadap reseptor opioid.[21]
Siproteron; juga dikenal sebagai 1α,2α-metilena-6-kloro-17α-hidroksi-δ6-progesteron atau sebagai 1α,2α-metilen-6-kloro-17α-hidroksipregna-4,6-diena-3,20-diona; adalah steroid pregnana sintetis dan turunan progesteron. Ini merupakan alkohol bebas atau analog 17α-deasetilasi dari CPA.[1][2]
Siproteron adalah nama generik obat ini dan Nama Generik Internasionalnya. Obat ini juga dikenal dengan nama kode pengembangan yakni SH-80881 dan SH-881.[1][2]
Dalam studi klinis, siproteron ditemukan jauh kurang poten dan efektif sebagai antiandrogen dibandingkan CPA, kemungkinan besar karena kurangnya aksi antigonadotropik yang menyertainya.[3] Siproteron dipelajari sebagai pengobatan untuk pubertas dini oleh Bierich (1970, 1971), tetapi tidak ada perbaikan yang signifikan yang diamati.[22] Pada pria, 100 mg/hari siproteron terbukti agak tidak efektif dalam mengobati jerawat, yang diduga terkait dengan efek progonadotropiknya pada pria dan penangkalan aktivitas antiandrogennya.[3][23] Namun, pada wanita yang memiliki kadar testosteron jauh lebih rendah dan obat ini tidak memiliki aktivitas progonadotropik, 100 hingga 200 mg/hari siproteron oral efektif dalam mengurangi produksi sebum pada semua pasien sejak 2 hingga 4 minggu setelah dimulainya pengobatan. Sebaliknya, siproteron topikal jauh kurang efektif dan hampir tidak mengungguli plasebo.[3]
Studi lain menunjukkan hasil yang mengecewakan dengan 100 mg/hari siproteron untuk mengurangi produksi sebum pada wanita dengan hiperandrogenisme. Demikian pula, obat ini menunjukkan hasil yang mengecewakan dalam pengobatan hirsutisme pada wanita, dengan pengurangan rambut yang nyata hanya terjadi pada persentase kasus yang terbatas. Dalam studi yang sama, pengurangan jerawat lebih baik, tetapi jelas lebih rendah daripada yang dihasilkan oleh CPA, dan hanya perbaikan pada seborhea yang dianggap memuaskan. Penambahan kontrasepsi oral pada siproteron menghasilkan perbaikan jerawat dan seborea yang sedikit lebih baik dibandingkan dengan siproteron saja.[3] Menurut Jacobs (1979), "siproteron terbukti tidak memiliki nilai klinis karena alasan yang tidak dapat dibahas di sini."[24] Bagaimanapun, siproteron telah ditoleransi dengan baik oleh pasien dalam dosis hingga 300 mg/hari.[3]
The progestational effect [of CPA] is linked to the presence of the acetyl group at position C17 of the steroid. Consequently, the free alcohol of CPA, cyproterone, which lacks the acetyl group, is devoid of progestational properties. However, it still exerts antiandrogenic activity, although less pronounced than CPA. Consequently, cyproterone was the first compound falling into the nowadays well-known class of pure antiandrogens.
[...] Hammerstein 1977). This consideration is based on the fact that free cyproterone is a potent anti- androgen without antigonadotrophic activity and causes, therefore, an increase in gonadotrophins and in androgens (Graf et al. 1974). In [...]
Cyproterone (6-chloro-17-hydroxy-1,2α-methylenepregna-4,6-diene-3,20-dione) and cyproterone acetate (17-acetoxy-6-chloro-1,2α-methylene-pregna-4,6-diene-3,20-dione) are powerful anti-androgens, which exert multiple actions in many species. Cyproterone acetate has three times the anti-androgenic potency of cyproterone, and also has some progestational properties (for review, see Neumann et al., 1970). [...] Cyproterone seemed to decrease the activity of 17α-hydroxysteroid dehydrogenase and of 5α-steroid reductase in human prostate in vitro, as it does in testes and liver of rats (Breuer & Hoffmann, 1967; Hoffmann & Breuer, 1968; Denef et al., 1968). Cyproterone acetate did not seem to have any direct effect on the activity of these two enzymes.
The only chemical difference between cyproterone and cyproterone acetate consists of a free or esterified hydroxyl group at C17 but this difference accounts for profound differences in the mechanism of action and possibilities for use in the intact organism. Both steroids are highly active antiandrogens at any route of administration, the acetate has a greater antiandrogenic potency than the free alcohol. With the exception of a slight depressive effect on the adrenals, cyproterone does not have other side-activities unrelated to antiandrogenicity. It has, therefore, been termed "pure antiandrogen". Cyproterone acetate has one major additional activity: it is one of the strongest gestagens that have ever been synthesized [23, 70, 32, 77], [...]
Contrary to benorterone, free cyproterone, and flutamide, CPA is not a pure anti- androgen. In fact, it is one of the most potent progestogens known and, in comparison to that potency, it is a relatively weak antiandrogen and a still weaker anti- gonadotropin.
Cyproterone which has a very weak biological progestogen potency exhibited low affinity for the progestogen-receptor (Table I).
Cyproterone acetate is 250 and 3330 times as potent a progestational agent as progesterone and cyproterone alcohol (10< respectively (Clauberg assay). [...] The pure anti-androgens, such as cyproteron, block the receptors of the negative feedback system. An uninhibited secretion of the releasing factors and an increased production of gonadotropins results, so that the inhibitory effect on the endorgans may finally be overcome by overpoduction of testosterone (Neumann, 1971). Cyproterone acetate, however, with its marked progestational effect, inhibits the release of LH and FSH at the same time and thus has a lasting anti-androgenic effect (Neumann, 1970). Thus, cyproteron leads to an increase in LH, whereas cyproteron acetate inhibits both LH and FSH.
Cyproterone (6-chloro-17a-hydroxy-1a,2a-methylene-pregna-4,6-diene-3,20-dione) and cyproterone acetate have received considerable attention as antispermatogenic substances. Cyproterone, which has·only weak antigonadotropic properties, was found to be a poor antispermatogenic agent (42). In contrast, cyproterone acetate, which inhibits gonadotropin secretion, was found to be an antispermatogenic agent (142).
While CPA alone probably suppresses ovulation, cyproterone, which possesses no progestational activity, does not!8,72
Free cyproterone was first tried as a therapy for precocious puberty by Bierich (1970, 1971). The results, however, did not show any significant improvement.
[...] In this investigation a number of normal male volunteers were treated for three weeks with 100 mg free cyproterone per day. Sebum production was measured by the Straufi-Pochi method before treatment and on the 7th, 10th, 11th, 15th, 18th, [...]
Limited clinical experience also exists with benorterone, the first anti-androgen tried in man, and with free cyproterone. In the late sixties benorterone was reported to give promising results in 93 androgenized women but was soon withdrawn from clinical trial, mainly because of the development of gynaecomastia in the male. As a big advantage compared with CPA, it was found to be effective not only orally but also topically. Free cyproterone, on the other hand, proved to be without clinical value for reasons that cannot be discussed here. Thus we are left with CPA as the only anti-androgen that is already on the market in several countries.
