Reseptor GABA

Reseptor GABA_A

Telah lama diketahui bahwa, untuk neuron yang dirangsang oleh bikukulina dan pikrotoksin, respons penghambatan cepat terhadap GABA disebabkan oleh aktivasi langsung saluran anion.^{[2][3][4][5][6]} Saluran ini kemudian disebut reseptor GABA_A.^[7] Reseptor GABA yang merespons cepat adalah anggota keluarga saluran ion yang diatur ligan Cys-loop.^[8][9][10] Anggota superfamili ini, yang meliputi reseptor asetilkolina nikotinik, reseptor GABA_A, reseptor glisina dan 5-HT₃, memiliki lengkungan karakteristik yang dibentuk oleh ikatan disulfida antara dua residu sisteina.^[1]

Pada reseptor GABA_A ionotropik, pengikatan molekul GABA ke situs pengikatannya di bagian ekstraseluler reseptor memicu pembukaan pori selektif ion klorida.^[11] Peningkatan konduktansi klorida mendorong potensial membran menuju potensial pembalikan ion Cl¯ yang sekitar –75 mV pada neuron, menghambat pelepasan potensial aksi baru. Mekanisme ini bertanggung jawab atas efek sedatif agonis alosterik GABA_A. Selain itu, aktivasi reseptor GABA menyebabkan apa yang disebut "penghambatan shunting", yang mengurangi eksitabilitas sel secara independen dari perubahan potensial membran.

Telah banyak laporan tentang reseptor GABA eksitatori. Menurut teori GABA eksitatori, fenomena ini disebabkan oleh peningkatan konsentrasi ion Cl⁻ intraseluler baik selama perkembangan sistem saraf^[12][13] atau pada populasi sel tertentu.^[14][15][16] Setelah periode perkembangan ini, pompa klorida diatur dan dimasukkan ke dalam membran sel, memompa ion Cl⁻ ke ruang ekstraseluler jaringan. Pembukaan lebih lanjut melalui pengikatan GABA ke reseptor kemudian menghasilkan respons penghambatan. Eksitasi berlebihan dari reseptor ini menginduksi pemodelan kembali reseptor dan invaginasi reseptor GABA. Akibatnya, pengikatan GABA lebih lanjut menjadi terhambat dan potensial postsynaptic penghambat tidak lagi relevan.

Namun, teori GABA eksitatori telah dipertanyakan karena berpotensi menjadi artefak dari kondisi eksperimental, dengan sebagian besar data yang diperoleh dalam eksperimen irisan otak in vitro rentan terhadap lingkungan yang tidak fisiologis seperti metabolisme energi yang kurang dan kerusakan neuron. Kontroversi muncul ketika sejumlah penelitian menunjukkan bahwa GABA dalam irisan otak neonatal menjadi penghambat jika glukosa dalam perfusat ditambahkan dengan badan keton, piruvat, atau laktat,^[17][18] atau bahwa GABA eksitatori adalah artefak dari kerusakan neuron.^[19] Studi selanjutnya dari pencetus dan pendukung teori GABA eksitatori telah mempertanyakan hasil ini,^[20][21][22] tetapi kebenarannya tetap sulit dipahami sampai efek sebenarnya dari GABA dapat dijelaskan secara andal pada otak hidup yang utuh. Sejak saat itu, dengan menggunakan teknologi seperti elektrofisiologi/pencitraan in vivo dan optogenetika, dua studi in-vivo telah melaporkan efek GABA pada otak neonatal, dan keduanya menunjukkan bahwa GABA memang secara keseluruhan bersifat penghambat, dengan aktivasinya di otak hewan pengerat yang sedang berkembang tidak menghasilkan aktivasi jaringan,^[23] dan malah menyebabkan penurunan aktivitas.^[24][25]

Reseptor GABA memengaruhi fungsi saraf dengan berkoordinasi dengan proses glutamatergik.^[26]

Reseptor GABA_A-ρ

Subkelas reseptor GABA ionotropik, yang tidak sensitif terhadap modulator alosterik tipikal saluran reseptor GABA_A seperti benzodiazepin dan barbiturat,^[27][28][29] disebut reseptor GABA_C.^[30][31] Respons alami reseptor tipe GABA_C terjadi pada sel bipolar atau horizontal retina di manusia dan seluruh vertebrata.^{[32][33][34][35]}

Reseptor GABA_C secara eksklusif terdiri dari subunit ρ (rho) yang terkait dengan subunit reseptor GABA_A.^[36][37][38] Meskipun istilah "reseptor GABA_C" sering digunakan, GABA_C dapat dilihat sebagai varian dalam keluarga reseptor GABA_A.^[8] Yang lain berpendapat bahwa perbedaan antara reseptor GABA_C dan GABA_A cukup besar untuk membenarkan mempertahankan perbedaan antara kedua subkelas reseptor GABA ini.^[39][40] Namun, karena reseptor GABA_C berkaitan erat dalam urutan, struktur, dan fungsi dengan reseptor GABA_A dan karena reseptor GABA_A lain selain yang mengandung subunit ρ tampaknya menunjukkan farmakologi GABA_C, Komite Tata Nama IUPHAR telah merekomendasikan agar istilah GABA_C tidak lagi digunakan dan reseptor ρ ini harus ditetapkan sebagai subfamili ρ dari reseptor GABA_A (GABA_A-ρ).^[41]

Reseptor GABA_B

Respons lambat terhadap GABA dimediasi oleh reseptor GABA_B,^[42] yang awalnya didefinisikan berdasarkan sifat farmakologis.^[43]

Dalam studi yang berfokus pada kontrol pelepasan neurotransmiter, dicatat bahwa reseptor GABA bertanggung jawab untuk memodulasi pelepasan yang ditimbulkan dalam berbagai preparasi jaringan terisolasi. Kemampuan GABA untuk menghambat pelepasan neurotransmiter dari preparasi ini tidak diblokir oleh bikukulina, tidak ditiru oleh isoguvacine, dan tidak bergantung pada Cl¯, yang semuanya merupakan karakteristik reseptor GABA_A. Penemuan yang paling mencolok adalah temuan bahwa baklofen (β-paraklorofenil GABA), suatu relaksan otot yang digunakan secara klinis^[44][45] meniru efek GABA secara stereoselektif.

Studi pengikatan ligan selanjutnya memberikan bukti langsung adanya situs pengikatan baklofen pada membran neuron pusat.^[46] Kloning cDNA mengkonfirmasi bahwa reseptor GABA_B termasuk dalam keluarga reseptor yang terhubung dengan protein G.^[47] Informasi tambahan tentang reseptor GABA_B telah ditinjau di tempat lain.^{[48][49][50][51][52][53][54][55]}