Nirmatrelvir adalah obat antivirus yang dikembangkan oleh Pfizer, yang bertindak sebagai penghambat protease mirip 3C yang aktif secara oral. Obat ini merupakan bagian dari kombinasi nirmatrelvir/ritonavir yang digunakan untuk mengobati COVID-19.
Struktur kristal sinar-X (PDB:7SI9 dan 7VH8) dari nirmatrelvir, penghambat protease SARS-CoV-2, yang terikat pada enzim protease 3CLpro virus. Diagram pita protein dengan obat ditampilkan sebagai batang. Residu katalitik (His41, Cys145) ditampilkan sebagai batang kuning.
Protease koronavirus membelah beberapa situs dalam poliprotein virus, biasanya setelah terdapat residu glutamina. Penelitian awal pada rhinovirus manusia terkait menunjukkan bahwa rantai samping glutamin fleksibel dalam penghambat dapat digantikan oleh pirolidon kaku.[9][10] Obat-obatan ini telah dikembangkan lebih lanjut sebelum pandemi Covid-19 untuk penyakit lain termasuk SARS.[11] Kegunaan penargetan protease 3CL dalam praktik dunia nyata pertama kali ditunjukkan pada tahun 2018 ketika GC376 (bakal obat dari GC373) digunakan untuk mengobati penyakit koronavirus kucing yang sebelumnya 100% mematikan, peritonitis infeksius kucing, yang disebabkan oleh koronavirus kucing.[12] Nirmatrelvir dan GC373 keduanya merupakan peptidomimetik, berbagi pirolidon yang disebutkan sebelumnya pada posisi P1 dan merupakan penghambat kompetitif. Mereka masing-masing menggunakan nitril dan aldehida untuk mengikat sisteina katalitik.[13][14] Pfizer menyelidiki dua rangkaian senyawa, dengan nitril dan benzotiazol-2-il keton sebagai gugus reaktif, dan pada akhirnya memutuskan untuk menggunakan nitril.[15]
Nirmatrelvir dikembangkan melalui modifikasi kandidat klinis sebelumnya yakni lufotrelvir,[16][perlu rujukan lengkap][17][18] yang juga merupakan penghambat protease kovalen tetapi unsur aktifnya adalah bakal obatfosfat dari hidroksiketon. Lufotrelvir perlu diberikan secara intravena, sehingga penggunaannya terbatas di rumah sakit. Modifikasi bertahap tripeptida peptidomimetik menghasilkan nirmatrelvir, yang cocok untuk pemberian oral.[3] Perubahan utama meliputi pengurangan jumlah donor ikatan hidrogen, dan jumlah ikatan yang dapat diputar dengan memperkenalkan asam amino bisiklik non-kanonik kaku (khususnya, "cincin siklopropil yang menyatu dengan dua gugus metil"[15]), yang meniru residu leusina yang ditemukan pada penghambat sebelumnya. Residu ini sebelumnya telah digunakan dalam sintesis boseprevir.[19]
Tert-leusin (singkatan: Tle) yang digunakan pada posisi P3 nirmatrelvir pertama kali diidentifikasi sebagai asam amino non-kanonik optimal dalam obat potensial yang menargetkan protease mirip SARS-CoV-2 3C menggunakan kimia kombinatorial (teknologi pustaka substrat kombinatorial hibrida).[20][21] Residu mirip leusin menyebabkan hilangnya kontak terdekat dengan glutamina pada protease mirip 3C. Untuk mengimbanginya, Pfizer mencoba menambahkan metanasulfonamida, asetamida, dan trifluoroasetamida, dan menemukan bahwa dari ketiganya trifluoroasetamida menghasilkan bioavailabilitas oral yang lebih unggul.[15]
Kimia dan farmakologi
Rincian lengkap sintesis nirmatrelvir pertama kali dipublikasikan oleh para ilmuwan dari Pfizer.
Pada langkah kedua terakhir, asam amino homokiral sintetik digabungkan dengan amida amino homokiral menggunakan karbodiimida EDCI yang larut dalam air sebagai agen penggandeng. Zat antara yang dihasilkan kemudian diolah dengan reagen Burgess, yang mendehidrasi gugus amida menjadi nitril produk.[3]
Nirmatrelvir adalah penghambat kovalen yang mengikat langsung residu katalitik sisteina (Cys145) dari enzim sisteina protease.[22]
Dalam obat yang dikemas bersama nirmatrelvir/ritonavir, ritonavir berfungsi untuk memperlambat metabolisme nirmatrelvir melalui penghambatan enzim sitokrom, sehingga meningkatkan konsentrasi sirkulasi obat utama.[23] Efek ini juga digunakan dalam terapi HIV, di mana ritonavir digunakan dalam kombinasi dengan inhibitor protease lain untuk meningkatkan farmakokinetiknya.[24]
Masyarakat dan budaya
Lisensi
Pada bulan November 2021, Pfizer menandatangani perjanjian lisensi dengan Medicines Patent Pool yang didukung oleh Perserikatan Bangsa-Bangsa untuk memungkinkan nirmatrelvir diproduksi dan dijual di 95 negara.[25] Pfizer menyatakan bahwa perjanjian tersebut akan memungkinkan produsen obat lokal untuk memproduksi pil tersebut "dengan tujuan memfasilitasi akses yang lebih luas bagi populasi global". Kesepakatan ini mengecualikan beberapa negara dengan wabah COVID-19 yang besar, termasuk Brasil, Cina, Rusia, Argentina, dan Thailand.[26][27]
Penelitian yang menghasilkan nirmatrelvir dimulai pada Maret 2020, ketika Pfizer secara resmi meluncurkan proyek di pabriknya di Cambridge, Massachusetts, untuk mengembangkan obat antivirus untuk mengobati COVID-19. Pada Juli 2020, ahli kimia Pfizer berhasil mensintesis nirmatrelvir untuk pertama kalinya. Pada September 2020, Pfizer menyelesaikan studi farmakokinetik pada tikus yang menunjukkan bahwa nirmatrelvir dapat diberikan secara oral.[15] Sintesis obat yang sebenarnya untuk penelitian laboratorium dan uji klinis dilakukan di pabrik Pfizer di Groton, Connecticut.[29]
Pada Februari 2021, Pfizer meluncurkan uji coba fase I pertama PF-07321332 (nirmatrelvir)[30] di unit penelitian klinisnya di New Haven, Connecticut.[29]
Sebuah studi yang diterbitkan pada Maret 2023 melaporkan bahwa pengobatan dengan nirmatrelvir dalam lima hari setelah infeksi awal mengurangi risiko Covid-19 jangka panjang dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima Paxlovid.[31]
Sebuah studi pada tahun 2024 menemukan bahwa "waktu untuk pemulihan berkelanjutan dari semua tanda dan gejala Covid-19 tidak berbeda secara signifikan antara peserta yang menerima nirmatrelvir-ritonavir dan mereka yang menerima plasebo."[32]
1234Owen DR, Allerton CM, Anderson AS, Aschenbrenner L, Avery M, Berritt S, Boras B, Cardin RD, Carlo A, Coffman KJ, Dantonio A, Di L, Eng H, Ferre R, Gajiwala KS, Gibson SA, Greasley SE, Hurst BL, Kadar EP, Kalgutkar AS, Lee JC, Lee J, Liu W, Mason SW, Noell S, Novak JJ, Obach RS, Ogilvie K, Patel NC, Pettersson M, Rai DK, Reese MR, Sammons MF, Sathish JG, Singh RS, Steppan CM, Stewart AE, Tuttle JB, Updyke L, Verhoest PR, Wei L, Yang Q, Zhu Y (November 2021). "An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19". Science. 374 (6575): 1586–1593. Bibcode:2021Sci...374.1586O. doi:10.1126/science.abl4784. PMID34726479. S2CID240422219.
↑Dragovich PS, Prins TJ, Zhou R, Webber SE, Marakovits JT, Fuhrman SA, Patick AK, Matthews DA, Lee CA, Ford CE, Burke BJ, Rejto PA, Hendrickson TF, Tuntland T, Brown EL, Meador JW, Ferre RA, Harr JE, Kosa MB, Worland ST (April 1999). "Structure-based design, synthesis, and biological evaluation of irreversible human rhinovirus 3C protease inhibitors. 4. Incorporation of P1 lactam moieties as L-glutamine replacements". Journal of Medicinal Chemistry. 42 (7): 1213–1224. doi:10.1021/jm9805384. PMID10197965.
↑Nomor uji klinis NCT04535167 for "First-In-Human Study To Evaluate Safety, Tolerability, And Pharmacokinetics Following Single Ascending And Multiple Ascending Doses of PF-07304814 In Hospitalized Participants With COVID-19 " di ClinicalTrials.gov
↑World Health Organization (2022). "International nonproprietary names for pharmaceutical substances (INN): recommended INN: list 88". WHO Drug Information. 36 (3). hdl:10665/363551.
